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原标题:二〇一七年肝结核腹水及有关并发症的治病指南

浏览次数:80 时间:2020-04-16

2001年4月,世界胃肠病学组织发表了《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征处理临床实践指南》。1996、2013年国际腹水俱乐部制定了《腹水管理共识》。国内也先后制定过一些肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎的专家共识等。为帮助临床医生在肝硬化腹水及其相关并发症的诊疗和预防工作中做出合理决策,中华医学会肝病学分会组织肝病、消化、感染、药学和统计等领域的专家编写了本指南。

利尿药物是治疗肝硬化腹水的主要方法,常用的利尿药物种类:醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及血管加压素V2受体拮抗剂等。

肝硬化往往因引起并发症而导致个体死亡,食管胃静脉曲张破裂出血为肝硬化最常见的并发症,而肝性脑病是肝硬化最常见的死亡原因。下面我们来讨论肝硬化的常见并发症。

肝硬化腹水

一、醛固酮拮抗剂

肝性脑病

推荐意见1:对新出现的腹水和2、3级以上腹水患者行腹腔穿刺腹水常规检查,包括腹水细胞计数和分类、腹水总蛋白、白蛋白。与腹穿同日检测血清白蛋白,计算SAAG,11g/L的腹水为门脉高压性。

螺内酯是临床最广泛应用的醛固酮拮抗剂,其次为依普利酮等。肝硬化腹水患者钠、水潴留的主要原因是肾脏近曲、远曲肾小管钠重吸收增加。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂,作用于远曲小管和集合管,阻断Na-K和Na-H交换,导致水钠排泄增多。推荐螺内酯起始剂量40-80mg/天,以3-5天阶梯式递增剂量,常规用量上限为100mg/天。最大剂量不超过400mg/天。不良反应:高钾血症,男性乳房发育胀痛,女性月经失调,行走不协调等。依普利酮临床主要用于治疗高血压,缺少治疗肝硬化腹水的临床疗效及安全性报道。

肝性脑病是一种常见于肝硬化患者的综合征。肝性脑病定义为肝功能不全或门体静脉分流所致的一系列神经精神综合征,其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。

推荐意见2:疑似腹腔感染时可使用血培养瓶在床旁行腹水细菌培养和厌氧菌培养,尽可能在使用抗菌药物前留取标本,严格无菌操作,在床旁取得腹水立即注入血培养瓶10-20ml,并即刻送检。

二、袢利尿剂

肝性脑病的临床特征

推荐意见3:顽固型腹水的诊断:1)利尿药物联合人血白蛋白治疗2周,腹水治疗无应答反应;2)出现难以控制的利尿药物相关并发症或不良反应;3)排除恶性腹水及窦前性门脉高压症引起的腹水(B,1)。

呋塞米是最常用的袢利尿剂,其他有托拉塞米等。呋噻米存在明显的剂量效应关系,随着剂量加大,利尿效果明显增强,且药物剂量范围较大。主要通过抑制肾小管髓袢升支粗段与Na 、Cl-配对转运有关的Na -K ATP酶,从而抑制NaCl的主动重吸收,导致水钠排泄增多。肝硬化患者口服呋塞米的生物利用度较好,静脉效果优于口服。对于肝硬化腹水复发及顽固型腹水患者,袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。呋塞米推荐起始剂量20-40mg/天,3-5天可递增20~40mg,呋塞米常规用量上限为80mg/天,每日最大剂量可达160mg。不良反应:体位性低血压、低钾、低钠、心律失常等。

肝性脑病呈一系列神经精神异常,从轻微的精神变化到发展为扑翼样震颤、嗜睡,进而昏迷,引起患者的肝功能受损和门体分流。

推荐意见4:螺内酯起始剂量40-80mg/天,3-5天递增40mg/天,常规用量上限100mg/天,最大剂量400mg/天;呋噻米起始剂量20-40mg/天,3-5天递增40mg/天,常规用量上限80mg/天,最大剂量160mg/天。

三、血管加压素2型受体拮抗剂

肝性脑病的症状分级根据WestHaven分类系统,如下所示:

推荐意见5:托伐普坦是治疗肝硬化腹水,特别是伴低钠血症的有效排水药物,起始剂量15mg/天,根据血钠水平调整剂量,避免血钠升高过快。最低剂量3.75mg/天,最大剂量60mg/天。

血管加压素V2主要介导血管加压素激活集合管水通道蛋白、利伐普坦等。托伐普坦对肝硬化腹水和/或伴低钠血症患者、终末期肝病患者合并腹水或顽固型腹水均有较好的疗效及安全性。短期应用托伐普坦治疗肝硬化腹水和/或伴低钠血症患者安全有效,且血钠纠正患者其生存率显著提高。开始一般15mg/天,根据服药后8小时、24小时的血钠浓度与尿量调整剂量,最大剂量60mg/天,最低剂量3.75mg/天,一般连续应用不超过30天。禁忌证为低血溶量低钠血症。不良反应:口渴、高钠血症、肾功能衰竭等,需密切监测血钠及肝肾功能。

肝性脑病的治疗

推荐意见6:特利加压素可用于肝硬化顽固型腹水的治疗,1-2mg,q12h静脉缓慢推注或持续静脉点滴,有应答者持续应用5-7天;无应答者,可1-2mg,q6h静脉缓慢推注或持续静脉点滴。停药后病情反复,可再重复应用。

四、其他类利尿药物

肝性脑病病因复杂,包括肝功能障碍、动静脉分流、肠道菌群失调、消化道出血等。2014年欧洲肝病学会和美国肝病学会联合发布了《慢性肝病肝性脑病实践指南》,根据基础疾病类型、临床表现严重程度、时程以及诱发因素对HE进行定义及分类,有助于明确诊断及判断预后。HE治疗多采取饮食控制,应用促进肠道毒物排泄药物如乳果糖、拉克替醇,非吸收抗菌素如利福昔明的应用,以及门冬氨酸鸟氨酸治疗。2013年《中国肝性脑病诊治共识意见》也将利福昔明列为预防HE复发的一线药物。既往研究中利福昔明治疗HE的剂量、疗程、治疗方案不尽一致,在我国尚未得到广泛应用,有必要开展大规模临床试验探讨其最佳剂量及疗程,并明确其防治肝硬化其他并发症的疗效及安全性。

推荐意见7:肝硬化腹水患者避免应用非甾体抗炎药及氨基糖甙类抗菌药物。

噻嗪类利尿药

自发性细菌性腹膜炎(SBP)

健康资讯,推荐意见8:顽固型腹水患者需要进行限盐教育,4-6g/天;血钠低于125mmol/L,需限制水摄入量,否则不需严格限水(C,2)。

氢氯噻嗪是最常用的噻嗪类利尿药,通过抑制近曲小管、肾小管髓袢升支对钠、氯离子的重吸收,促进钠、氯、钾离子的排泄。常用量口服每次25-50mg,每日1-2次。噻嗪类利尿剂可引起糖代谢紊乱与胰岛素抵抗,可增加糖尿病的发生,因此肝硬化腹水患者不建议长期应用。不良反应与呋塞米相似。

自发性细菌性腹膜炎是一种常见的严重肝硬化并发症。自发性细菌性腹膜炎指无腹腔脏器穿孔而发生的腹膜急性细菌性感染,典型症状为发热、腹痛和腹部压痛。可进一步加剧肝功能损害,诱发肝性脑病和肝肾综合征,甚至出现休克。

推荐意见9:人血白蛋白可改善肝硬化腹水患者的预后,特别是顽固型腹水及SBP患者。

盐酸阿米洛利和氨苯喋啶

SBP最常见于失代偿肝硬化患者,也见于其他严重肝脏疾病,如重症肝炎、肝癌、暴发性肝衰竭等。肾病综合征和心源性腹水也可合并SBP,罹患肾病或系统性红斑狼疮的儿童也有发生自发性细菌性腹膜炎的风险。SBP多发生于腹水的基础上,亦有报道可发生于无腹水的肝硬化患者。

推荐意见10:大量放腹水联合人血白蛋白是治疗顽固型腹水有效的方法。

系保钾利尿药,与噻嗪类或袢利尿剂合用有协同作用。如果螺内酯不能耐受,可用阿米洛利替代治疗,10-40mg/天。由于该药价格较贵且疗效较螺内酯差,临床应用很少。

SBP的管理

推荐意见11:对利尿药物治疗效果不佳的肝硬化顽固型腹水,有条件且无禁忌症时可早期行TIPS治疗。

五、收缩血管活性药物

美国肝脏疾病研究协会(AASLD)发布的成年肝硬化腹水患者的更新指南建议,成人肝硬化患者腹水外周血中性粒细胞(PMN)计数250细胞/微升应接受经验性抗生素治疗;最近暴露于-内酰胺类抗生素、中性粒细胞计数250细胞/微升的肝硬化患者,应接受基于本地的细菌药敏试验的经验性抗生素治疗;住院患者肝硬化可以用口服氧氟沙星,作为静脉注射头孢噻肟的替代方法,在不存在以下禁忌症的情况下:

推荐意见12:通常情况不推荐腹腔放置引流管放腹水。肝硬化顽固型腹水患者应列入优先肝移植等待名单。

特利加压素

既往暴露于氟喹诺酮类药物

推荐意见13:对可进行病因治疗的肝硬化要积极进行病因治疗,通过病因治疗达到病情稳定或逆转失代偿期肝硬化为再代偿期甚至无肝硬化的状况。

内脏血管扩张是肝硬化腹水,特别是顽固型腹水或大量放腹水后发生循环功能障碍(post-paracentesiscirculatorydysfunction,PICD)的关键因素。在大量腹腔放液后给予特利加压素联合人血白蛋白可以有效预防大量放腹水后循环功能障碍及肝肾综合征(hepatorenalsyndrome,HRS)。特利加压素联合人血白蛋白与单用人血白蛋白比较,1型HRS及全身炎症反应综合症患者的肾功能有明显改善,可用于肝硬化患者顽固型腹水和HRS的治疗。特利加压素禁忌证为孕妇及未控制的高血压;相对禁忌证包括缺血性心血管疾病等。不良反应为腹部绞痛、大便次数增多、头痛和动脉压增高等。特利加压素不良反应与剂量及静脉点滴速度有关。

呕吐

推荐意见14:在必要时可辅以中药治疗,如安络化纤丸、扶正化瘀胶囊和鳖甲软肝片等,对改善肝硬化、肝纤维化有一定疗效。

用法:1-2mg/次,q12h静脉缓慢推注或持续静脉点滴,有治疗应答反应则持续应用5-7天;如果无反应,1-2mg/次,q6h静脉缓慢推注或持续静脉点滴,有反应则持续应用5-7天。停药后病情反复,可再重复同样剂量。如果无反应,可增加剂量,最大剂量12mg/天。

休克

自发性细菌性腹膜炎

盐酸米多君(midodrine)

II级肝性脑病

推荐意见15:肝硬化腹水患者腹部症状、体征或感染相关实验室检查异常可作为早期经验性抗感染治疗指征。

1受体激动剂,常用于治疗低血压,可增加肝硬化顽固型腹水患者24小时尿量和钠排泄,对非氮质血症肝硬化腹水患者有较好疗效。用法:12.5mg,一天3次,口服。国内缺乏应用盐酸米多君经验及数据。

血清肌酐大于3mg/dl

推荐意见16:无近期应用-内酰胺抗菌药物的社区获得轻、中度SBP患者,首选三代头孢类抗菌药物单药经验性治疗。未使用过氟喹诺酮类药物患者,可单用氟喹诺酮类药物。

血管活性药物治疗应答反应指标:完全应答:72小时内血肌酐降低至基线值0.3mg/dl以下或较用药前下降50%以上。部分应答:72小时内急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)分期下降及SCr降低至基线值0.3mg/dl或较用药前下降25%。无应答:AKI无恢复。

患者腹腔液中性粒细胞计数>500细胞/,无论腹腔液革兰氏染色结果,都应作为自发性细菌性腹膜炎治疗。应尽快启动抗生素治疗。

推荐意见17:在医院环境和/或近期应用-内酰胺类抗菌药物的SBP患者,应根据药敏试验或选择以碳青酶烯类为基础的经验性抗感染治疗。

对于腹腔液中性粒细胞计数<250细胞/的患者,管理取决于腹水流体培养的结果。培养结果呈阳性的患者应按照自发性细菌性腹膜炎治疗。完全无症状、但培养结果呈阳性的患者,可能不需要治疗,但必须在24-48小时内接受随后的穿刺。

推荐意见18:腹水PMN计数低于250个/mm3,伴感染的症状或腹部疼痛、触痛也应接受经验性抗感染治疗。

食管胃静脉曲张及出血

推荐意见19:肝硬化腹水患者使用抗感染药物需慎重,密切观察药物不良反应。利福昔明可预防SBP反复发生。

硬化的肝脏疤痕组织会阻止血液回流到心脏,升高门静脉压力。当门静脉压力足够高时,它会导致流经肝脏、回到心脏的静脉血压力较低。由于血流量增多和压力增大,食管下部和胃上部的血管扩张,被称为食管胃底静脉曲张;门静脉压力越高,患者越容易出现食管胃底静脉曲破裂出血。静脉曲张出血通常是严重的,如果不立即治疗,可能致命。静脉曲张出血的症状包括呕血,大便呈黑色柏油样,体位性头晕或晕厥。

肝肾综合征(HRS)

食管胃静脉曲张出血的治疗

推荐意见20:肝硬化腹水患者存在上消化道出血、电解质紊乱、腹水感染、大量放腹水、大量利尿及严重呕吐、腹泻等情况,且肾功能快速减退,需考虑HRS。

食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压症最常见的急症。2015年中华医学会肝病学分会联合消化病学分会、消化内镜学分会制定了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》,提出了食管胃静脉曲张的分级诊断标准、一级、二级预防及出血的救治措施。

推荐意见21:HRS的诊断:1)肝硬化合并腹水;2)无休克;3)SCr升高>基线50%,或>1.5mg/dl(133umol/L);4)停用利尿剂并扩容后,肾功能无改善;5=近期无肾毒性药物使用史;6)无肾实质性疾病。

一级预防主要针对中度以下静脉曲张,以-受体阻滞剂或联合内镜下食管静脉套扎、食管胃静脉硬化为主要措施。食管胃静脉曲张出血选择血管加压素及其类似物、生长抑素及其类似物,或急症胃镜下治疗食管曲张静脉出血多采用套扎和硬化剂治疗,而胃底静脉出血以组织胶及硬化剂夹心法疗效更佳。

推荐意见22:1型HRS:肾功能损害进展快速,2周内SCr上升>基础水平2倍或>226mol/L,或eGFR下降50%以上<20ml/min;2型HRS:肾功能损害进展缓慢,SCr水平133226mol/L,常伴有顽固型腹水。

优化内镜治疗方法及新的内镜止血技术的应用,无创肝静脉压力梯度早期预测内镜治疗的效果及安全性,对进一步提高内镜精准治疗与预防肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的效果具有重要意义。

推荐意见23:1型或2型HRS可应用特利加压素(1mg/4-6h)联合人血白蛋白,治疗3天SCr未降低至少25%,可逐步增加至最大剂量2mg/4h。有效,疗程7-14天。无效停用特利加压素。有效复发可重复应用。

肝肾综合征

推荐意见24:肝硬化顽固型腹水并低钠血症的HRS可使用托伐普坦。HRS患者建议暂停使用非选择性受体阻滞剂。不推荐HRS使用血管扩张剂。

肝肾综合征是指肝硬化终末期的发生的肾脏功能减退,临床上病情呈进行性发展。常伴有难治性腹水和黄疸。大多数肝硬化患者的肾功能障碍为功能性异常,如果肝肾综合征患者的肝功能改善或移植健康的肝脏,肾脏通常能重新开始正常工作。

推荐意见25:血管收缩药物治疗无效且满足肾脏替代治疗标准的1型HRS,可选择肾脏替代治疗或人工肝支持系统等。不推荐2型HRS行肾脏替代治疗。

HRS的病因

推荐意见26:对血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的2型HRS可行TIPS治疗。不推荐1型HRS行TIPS治疗。1型或2型HRS均应优先纳入肝移植计划。

肝肾综合征(HRS)的危险因素报告基于大量肝硬化腹水患者,大多数情况下,与循环系统和肾功能相关。三项重要且易于识别的风险因素分别是低平均动脉血压(<80毫米汞柱),稀释性低钠血症和严重尿钠潴留(尿钠<5mEq/L)。

在一些患者中,HRS可能是自发性的,但在其他患者中,可能与感染、急性酒精性肝炎或大量腹水放液相关。自发性腹膜炎的患者发生HRS的机会明显增加,有统计表明其发生率为33.3%左右。

以下是肝硬化患者HRS发生相关的危险因素列表。

肝肾综合征的治疗

特利加压素联合白蛋白被推荐为肝肾综合征一线方案。此外,多巴胺、去甲肾上腺素联合白蛋白亦可获得良好疗效。关于血管活性药物应用的最佳时机、剂量及疗程仍待大宗临床病例深入研究。治疗应答不佳者,可采用肾替代治疗、TIPS和肝移植。

原发性肝癌

任何原因引起的肝硬化都会升高原发性肝癌的风险。原发性肝癌是指由肝细胞或肝内细小胆管上皮细胞恶变而发生的肝癌。继发性肝癌是指由机体其他器官的恶性肿瘤通过血液或淋巴管转移到肝脏。原发性肝癌最常见的症状和体征是腹部疼痛和肿胀,肝肿大、体重减轻、发烧。此外,肝癌可以产生和释放大量的物质,包括那些引起红细胞计数升高、血糖过低和高血钙(高钙血症)的物质。

肝细胞癌是肝硬化患者严重的并发疾病。随着影像学诊断及微创治疗技术水平的提高,早期肝细胞癌的发现及精准诊治在肝细胞癌治疗中取得了良好的效果,治疗模式由单一治疗阶段步入了多学科综合系统治疗,治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融、肝动脉栓塞化学治疗、分子靶向治疗、中医中药、生物治疗等。

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